De Stiftskerk is oud. Toen Hugo van Buren hier rond 1140 een commune stichtte, had Weerselo al een kapel. De commune werd in 1152 omgevormd tot een Benedictijner dubbelklooster, waarin zowel monniken als nonnen woonden. Een eeuw later verlieten de laatste monniken Weerselo, de – vooral adellijke – nonnen bleven. In de eerste helft van de 16^e eeuw veranderden de freules hun leefgemeenschap formeel in een (adellijk) Stift. Begin 17^e eeuw ging het Stift over tot de Reformatie.

De huidige kerk gaat in zijn grondplan terug tot ca. 1400, toen de kerk opnieuw werd opgebouwd, nu met Bentheimer zandsteen, waarschijnlijk vanwege een toename van het aantal parochianen. Het koor van de kerk staat vermoedelijk op de plaats van de kapel van 1140. Na een brand in november 1523 werd de kerk aan de westzijde met een travee ingekort.

Het interieur was tot 1630 ingericht voor de katholieke eredienst, met een centrale plaats voor het altaar in het koor van de kerk. Langs de wanden zullen de koorbanken hebben gestaan, waar de kloosterzusters de getijden konden bidden. In de huidige kerk is er nog weinig dat herinnert aan de middeleeuwse periode. Het stenen doopvont van ca. 1200 is het belangrijkste overblijfsel uit die tijd.

De Stiftskerk heeft alle eeuwen door actief gefunctioneerd. Ook nu nog luidt de koster iedere zondagmorgen met het touw de klok om mensen uit te nodigen voor de viering.